Downregulation of CCL20 in Severe COVID-19 Infections and its Association with NLRP3 Gene Polymorphisms

Abstract

Genetic factors are  associated  with  the  immunogenicity  of  coronavirus  disease  2019  (COVID-19).  This  association  reaches  the  level  of  cellular  processes  such  as  autophagy,  ferroptosis,  and  pyroptosis,  correlating  with  increased  activity  of  the  Nod-like  receptor  family,  pyrin  domain  containing  3  (NLRP3)  inflammasome.  The  present  study  focuses  on  exploring  the  linkage  between  severe  COVID-19,  CCL20  chemokines,  and  NLRP3  gene  variants  in  an  Iraqi  sample.  A  case-control  study  enrolled  99  COVID-19  patients  and  96  controls  and  measured  CCL20  levels,  disease  severity,  blood  biomarkers,  and  NLRP3  SNPs  (rs35829419,  rs10754558,  rs72771992,  and  rs10802501)  using  allele-specific  primer  methods.  The  results  showed  that  the  frequencies  of  NLRP3  rs35829419  A  allele  (28.8  vs.  18.8  %;  OR=  1.75;  95%  CI  =  1.09-2.81  ;  p  <  0.013)  and  genotype  CA  (45.5  vs  30.5  %;  OR=1.82;  95%  CI  =1.01-3.26  ;  p  <0.032)  are  related  to  susceptibility  to  COVID-19.  The  median  value  of  CCL20  in  severe  COVID-19was  70.7  (range  63.4  –  81.6),  being  significantly  lower  than  that  in  moderate  cases  (median  85.2;  range  67.1  –  96.2).  A  negative  correlation  also  existed  between  CCL20  and  the  levels  of  the  inflammatory  markers,  such  as  ferritin,  CRP,  LDH,  and  D-dimer.  The  analysis  of  the  relationship  between  the  frequencies  of  NLRP3  SNPs  alleles  and  genotypes  with  CCL20  level  showed  that  the  increases  in  the  frequencies  of  rs10754558  C  allele  and  CC  genotype  were  correlated  with  the  high  median  value  of  the  CCL20  level  compared  with  the  low  median  value  (48.8  vs.  33.3  %;  OR=1.9;  95%  CI  =  1.24-2.91;  p  <  0.004  for  the  allele  and  40.7  vs.  28.3%;  OR=  2.05;  95%  CI  =  1.07-3.93;  p  <  0.033  for  the  genotype).  Median  levels  of  CCL20  stratified  by  SNP  genotypes  in  the  NLRP3  gene  showed  no  significant  relationship,  except  rs10802501  (81.58  vs  88.61  for  AA  genotype;  74.29  vs  81.58  for  TT  genotype;  p=0.045).  The  study  showed  that  the  associations  of  several  NLRP3  SNPs  with  altered  CCL20  and  other  chemokines’  levels  can  provide  information  about  cellular  inflammatory  mechanisms  that  will  be  instrumental  during  making  precise  decisions  for  the  treatment  of  disease.